Bolesti autosomno dominantnog tipa. Genetski prenos bolesti: vrsta nasleđa autosomno dominantna, autosomno recesivna, mitohondrijska, X- i Y-hromozomska

Autosomno dominantne bolesti Za manifestaciju takvih bolesti dovoljno je imati jedan defektni gen, ako je dominantan. Autosomno dominantne bolesti imaju nekoliko karakteristika:

1. Trenutno postoji oko 4000 hiljada takvih bolesti.
2. Pojedinci oba spola su podjednako pogođeni.
3. Fenotipski demorfizam se jasno očituje.
4. Ako se mutacija dominantnog gena dogodi u spolnim ćelijama, onda će se to najvjerojatnije manifestirati u prvoj generaciji. Već je dokazano da muškarci s godinama povećavaju rizik od takvih mutacija, što znači da svoju djecu mogu nagraditi takvim bolestima.
5. Bolest se često manifestuje u svim generacijama.

Nasljeđivanje defektnog gena za autosomno dominantnu bolest nema nikakve veze sa spolom djeteta i stepenom razvoja ove bolesti kod roditelja.

Tip nasljeđa je autosomno dominantan. vrste nasljeđivanja osobina kod ljudi

Pažnja

Vrste nasljeđivanja osobina kod ljudi Ako znate kako se određena osobina nasljeđuje, tada možete predvidjeti vjerovatnoću njenog ispoljavanja kod potomaka. Svi znakovi u tijelu mogu se podijeliti na dominantne i recesivne. Interakcija između njih nije tako jednostavna, a ponekad nije dovoljno znati koja pripada kojoj kategoriji.

Bitan

Sada u naučnom svijetu postoje sljedeće vrste nasljeđivanja kod ljudi:

1. Monogeno nasleđe.
2. Poligeno.
3. Nekonvencionalno.

Ove se vrste nasljeđa, pak, također dijele na neke sorte. Monogeno nasljeđivanje temelji se na Mendelovom prvom i drugom zakonu. Poligenost se temelji na trećem zakonu. To podrazumijeva nasljeđivanje nekoliko gena, najčešće nealelnih.

Obilježava vrste nasljeđivanja

Pretpostavimo da se u porodici u kojoj je jedan od roditelja heterozigotni nosilac dominantnog mutantnog gena rodi dijete koje je naslijedilo ovu bolest. Znači li to da će se drugo dijete sada nužno roditi zdravo? Nažalost ne. Takav tužan događaj može se ponoviti s 50% vjerovatnoće.
Ovdje treba napomenuti da ljekari koji se bave urođenim bolestima uvijek procjenjuju vjerovatnoću njihovog prenosa na sljedeću generaciju. Koje su još karakteristike karakteristične za urođene bolesti koje se prenose dominantni tip? Kao rezultat analize rodoslovlja lako je primijetiti da: - takva bolest se javlja u svakoj generaciji; - normalna djeca roditelja, od kojih je najmanje jedno bolesno, u budućnosti će imati zdravu djecu; - omjer bolesne i zdrave rodbine je približno 1: 1; - manifestacija bolesti ne ovisi o spolu.

Vrste nasljeđivanja bolesti

Poligenske bolesti uključuju rascjep usne (izoliran ili s rascjepom nepca), izolirano rascjep nepca, urođena iščašenja kuka, pilorična stenoza, defekti neuralne cijevi (anencefalija, kičmeni rascjep), urođene srčane greške. 3. Genetski rizik od poligenih bolesti u velikoj mjeri ovisi o porodičnoj anamnezi i težini bolesti kod roditelja. 4. Genetski rizik se značajno smanjuje sa smanjenjem stepena povezanosti.

Genetski rizik od poligenih bolesti procjenjuje se pomoću empirijskih tablica rizika. Utvrđivanje prognoze je često teško. B. Ne tako davno, zahvaljujući napretku u molekularnoj genetici, proučavani su i drugi tipovi nasleđa, različiti od monogenskih i poligenih. 1. Mozaicizam - prisustvo u tijelu dva ili više klonova ćelija s različitim hromozomskim setovima.

Takve ćelije nastaju kao rezultat hromozomskih mutacija.

Autosomno dominantno nasljeđivanje

Kao rezultat toga, zapamtio je kao čarobnu začaranost jednu zadivljujuću frazu kojom je volio šokirati svoje poznanike: "Genotip se manifestuje u fenotipu kada je recesivni alel u homozigotnom stanju." Značenje ovog škakljivog pravila je da nije uvijek moguće utvrditi genotip njihovog vlasnika vanjskim znakovima. Ako za bilo koju osobu s prvom krvnom grupom možemo sa sigurnošću reći da ima homozigotni OO genotip, onda se takav definitivan zaključak ne može izvući o osobama s drugom krvnom grupom, jer oni mogu biti homozigotni AA ili heterozigotni AO.
Da bi se utvrdio genotip za drugu krvnu grupu, potrebne su dodatne informacije o rođacima: ocu i majci, braći i sestrama, djeci, ali ne uvijek, i oni pomažu u nedvosmislenom zaključku.

Dominantno nasljedstvo

To znači da se u takvoj kombinaciji ispoljava efekat gena A, a efekt gena O se ne manifestuje, odnosno gen A dominira, a gen O je recesivan u odnosu na njega (riječ "recesivan" znači nestajanje). Dakle, dominantni geni manifestiraju svoje djelovanje i u homozigotnim i u heterozigotnim stanjima, dok se recesivni geni mogu manifestirati samo u homozigotnom stanju i ne daju vanjske manifestacije kod heterozigotnih ljudi. Svaka nauka stvara svoju terminologiju i svoj vlastiti rječnik, koji je neupućenima ponekad teško razumjeti.
Postoji poluanegdotalna priča o ozbiljnom fizičaru koji je samostalno i s velikim entuzijazmom počeo proučavati genetiku iz najozbiljnijih izvora.

Ovom vrstom nasljeđivanja najčešće se patogeni materijal prenosi na žene, jer je vjerovatnije da će patogene dobiti od oca ili majke. Ako je otac nositelj dominantnog gena u porodici, tada će svi dječaci biti zdravi, a djevojčice će pokazati patologiju. Kod recesivnog tipa X-veze hromozoma, bolesti se javljaju kod dječaka s hemizigotnim tipom.

Info

Žene će uvijek biti nositeljice pogođenog gena, jer su heterozigotne (u većini slučajeva), ali ako ženka ima homozigotnu osobinu, tada može oboljeti. Primjer patologija s recesivnim X hromozomom mogu biti: daltonizam, distrofija, Hunterova bolest, hemofilija. Mitohondrijski tip Ova vrsta nasljeđivanja je relativno nova.

Mitohondriji se prenose citoplazmom jajašca, koja sadrži više od 20.000 mitohondrija. Svaka od njih sadrži hromozom.

Dominantna vrsta nasljedstva

Dominantno i recesivno nasleđe A. N. Prytkov Institut za medicinsku genetiku Akademije medicinskih nauka Ruske Federacije, početak Šta oni misle kada govore o dominantnom i recesivnom nasleđivanju? Vratimo se na činjenicu da su geni u tijelu zastupljeni u parovima (aleli), a manifestacija vanjskog znaka ili bolesti određena određenim genom ovisi o kombinaciji para genskih alela dobivenih od oca i majke. Kada su oba alela u paru potpuno ista (na primjer, OO, AA), tada se takav genotip i njegov vlasnik nazivaju homozigotnim, a kada su ti aleli različiti (recimo, AO) - heterozigotnim. Poznato je da ako homozigotni OO i AA genotipovi unaprijed odrede prvu, odnosno drugu krvnu grupu, tada će vlasnici heterozigotnog AO genotipa imati i drugu krvnu grupu.

Dominantna vrsta nasljedstva vezana za spol

Dominantni tip nasleđa Ako je mutirani gen dominantan, prisustvo takvog gena će se nužno manifestovati kod osobe koja je njegov nosilac. Takvi su ljudi najčešće heterozigoti za ovaj gen, odnosno jedan alelni gen je netaknut, a drugi mutiran. Ako se znakovi ove bolesti ne pojave, ovo služi kao garancija da osoba nije nosilac mutantnog gena koji uzrokuje ovu bolest.

Razmotrimo najčešće situacije kada se ljudi vjenčaju, od kojih je jedan nositelj dominantnog mutirajućeg gena. Označimo ovaj mutirani gen crnim krugom, a njegovu originalnu, neoštećenu varijantu bijelim krugom. Razmotrit ćemo samo ove parove gena, a ostali geni organizma u ovom slučaju nas ne zanimaju. Sve diploidne ćelije bolesnog roditelja su heterozigotne za ovaj gen.

Primjer autosomno dominantnog nasljeđivanja

Međutim, bolesti autosomno recesivne prirode ne mogu se prenijeti na svaku generaciju, već se manifestiraju nakon jedne ili dvije generacije potomaka. Primjeri autosomno recesivnih bolesti uključuju:

• toy-Sachsova bolest;
• metabolički poremećaji;
• cistična fibroza, itd.

Kada se pronađu djeca s autosomno recesivnim tipom genskih patologija, ispada da su roditelji u porodičnoj vezi. To se često primjećuje u zatvorenim naseljima, kao i na mjestima gdje su krvni brakovi dozvoljeni. Nasleđivanje X-hromozoma X-hromozomsko nasleđivanje kod devojčica i dečaka manifestuje se na različite načine. To je zbog prisustva dva X hromozoma odjednom u žene i jednog u muškarca. Ženke dobijaju hromozome, po jedan od svakog roditelja, a dječaci samo od majke.

Autosomno dominantno nasljeđivanje karakterizira

Osobe muškog i ženskog spola podjednako obolijevaju. u. Nasljeđivanje povezano s X-om. Bolesti s ovom vrstom nasljeđivanja uključuju hemofiliju A i B, kao i Duchenneovu miopatiju. Dominantno nasljeđe vezano za X je rijetko. Bolesti naslijeđene u ovom tipu uključuju X-povezani hipofosfatemični rahitis (rahitis otporan na vitamin D) i nedostatak ornitinkarbamoiltransferaze. 1) Uglavnom su bolesni muškarci. 2) Kod recesivnog nasljeđa, svi sinovi pacijenta su zdravi. Kćeri nemaju bolest (heterozigotna kočija), ali rizik od bolesti njihovih sinova iznosi 50%. 3) S dominantnim tipom nasljeđa, svi sinovi pacijenta su zdravi, sve kćeri su bolesne. Rizik od bolesti kod djece rođene od pacijentovih kćeri je 50%, bez obzira na spol. d. Manifestacija gena.

Autosomno dominantno nasljeđivanje bolesti

Moguće je razmotriti rijetku situaciju kada se vjenčaju dva bolesna roditelja (slika 2), koji su nositelji jednako dominantne mutacije u istom genu. U ovom slučaju vjerovatnoća da ćete imati zdravu bebu iznosi samo 25%. Polovica djece iz takvog braka će biti bolesna, baš kao i njihovi roditelji.

U jednom od četiri slučaja može se roditi beba koja će istovremeno naslijediti oba mutirana gena. Odnosno, on će biti homozigotan za mutirani gen. U ovoj situaciji gotovo je sigurno da će njegova bolest biti puno teža.

Nažalost, postoje slučajevi kada takvi homozigoti jednostavno nisu održivi. Ako ova situacija dovede do spontanog pobačaja u ranim fazama trudnoće, omjer bolesne i zdrave djece od bolesnih roditelja približit će se 1: 2. Sl. 2

I. Monogeno nasleđe.Osobina koju kodira jedan gen nasljeđuje se prema Mendelovim zakonima i naziva se mendelovskom. Kolekcija svih gena u organizmu naziva se genotip. Fenotip je ostvarenje genotipa (u morfološkom i biohemijskom smislu) u specifičnim uslovima okoline.

1. Jedno od mogućih strukturnih stanja gena naziva se alel. Aleli su uzrokovani mutacijama. Potencijalni broj alela za svaki gen je praktično neograničen. U diploidnim organizmima gen mogu predstavljati samo dva alela lokalizirana na identičnim regijama homolognih hromozoma. Stanje kada homologni hromozomi nose različite alele istog gena naziva se heterozigotnim.

2. Nasljeđivanje monogenskih bolesti - autosomnih ili X-vezanih - može se utvrditi ispitivanjem rodovnice. Po prirodi manifestacije neke osobine u heterozigotnom organizmu, nasljeđivanje se dijeli na dominantno i recesivno. S dominantnim nasljeđivanjem, bolest se manifestuje ako barem jedan od homolognih hromozoma nosi patološki alel, s recesivnim nasljeđivanjem - samo kada oba homologna hromozoma nose patološki alel.

i. Autosomno dominantno nasljeđivanje.Bolesti s autosomno dominantnim načinom nasljeđivanja uključuju Huntingtonovu bolest, ahondroplaziju (hondrodistrofija) i neurofibromatozu tipa I (Recklinghausenova bolest).

1) Danas je poznato oko 5000 monogenskih bolesti. Više od polovine nasljeđuju se na autosomno dominantan način.

2) Autosomno dominantne bolesti prenose se s generacije na generaciju. Bolesno dijete mora imati jednog od roditelja koji je bolestan.

3) Ako je jedan od roditelja bolestan, udio oboljele djece iznosi približno 50%. Zdrava djeca rađaju se od zdravih članova porodice.

4) Autosomno dominantne bolesti se uvijek nasljeđuju, bez obzira na spol djeteta i spol bolesnog roditelja. Izuzeci se nalaze u slučajevima novih mutacija i nepotpune penetracije gena.

b. Autosomno recesivno nasljeđivanje.Bolesti s autosomno recesivnim načinom nasljeđivanja uključuju Tay-Sachsovu bolest, cističnu fibrozu i većinu nasljednih metaboličkih poremećaja. Autosomno recesivne bolesti su obično teže od autosomno dominantnih.

1) Ako su oba roditelja zdrava, ali nose patološki gen, rizik od rađanja bolesnog djeteta iznosi 25%.

2) Istovremeno, ispada da je zdravo dijete heterozigotni nosilac patološkog gena u 2/3 slučajeva.

3) U djeteta s autosomno recesivnim poremećajem, posebno rijetkim, roditelji su često krvni srodnici.

4) Osobe muškog i ženskog spola podjednako obolijevaju.

u. Nasljeđivanje povezano s X-om. Bolesti s ovom vrstom nasljeđivanja uključuju hemofiliju A i B, kao i Duchenneovu miopatiju. Dominantno nasljeđe vezano za X je rijetko. Bolesti naslijeđene u ovom tipu uključuju X-povezani hipofosfatemični rahitis (rahitis otporan na vitamin D) i nedostatak ornitinkarbamoiltransferaze.

1) Uglavnom su bolesni muškarci.

2) Kod recesivnog nasljeđa, svi sinovi pacijenta su zdravi. Kćeri nemaju bolest (heterozigotna kočija), ali rizik od bolesti njihovih sinova iznosi 50%.

3) Uz dominantnu vrstu nasljedstva, svi sinovi pacijenta su zdravi, sve kćeri su bolesne. Rizik od bolesti kod djece rođene od pacijentovih kćeri je 50%, bez obzira na spol.

g. Manifestacija gena.Kvantitativne karakteristike fenotipske manifestacije gena su kako slijedi.

1) Penetrance - učestalost manifestacije gena u fenotipu njegovih nosača. Ako neke osobe koje nose ovaj gen ne manifestiraju ga fenotipski, govore o nepotpunoj penetraciji.

2) Izražajnost - stepen fenotipske manifestacije istog gena kod različitih jedinki. Razlike u istoj osobini kod krvnih srodnika objašnjavaju se različitom izražajnošću gena koji kontrolira ovu osobinu. U većini monogenskih bolesti postoji različita izražajnost.

3) Početak kliničkih manifestacija. Ne manifestuju se sve nasledne bolesti odmah nakon rođenja. Na primjer, Huntingtonova bolest obično se javlja nakon 30-40 godina. Fenilketonurija se ne manifestira u maternici, prvi znakovi bolesti javljaju se tek nakon što dijete počne hraniti.

4) Pleiotropija.Mutacija jednog gena dovodi do strukturnih i funkcionalnih poremećaja samo jednog proteina. Međutim, ako je ovaj protein uključen u nekoliko fizioloških procesa, tada će se njegova oštećenja istovremeno manifestirati u nekoliko oblika. Primjer je Marfanov sindrom, autosomno dominantni poremećaj. Mutaciju gena koji kodira sintezu proteina fibrilin prate brojne kliničke manifestacije: subluksacija sočiva, aneurizma uzlazne aorte, prolaps mitralne valvule itd.

B. Poligeno nasljeđivanjese ne pokorava Mendelovim zakonima i ne odgovara klasičnim vrstama autosomno dominantnog, autosomno recesivnog nasleđa i nasleđa vezanog za X hromozom.

1. Osobinu (bolest) kontrolira nekoliko gena odjednom. Manifestacija neke osobine u velikoj mjeri ovisi o egzogenim faktorima.

2. Poligenske bolesti uključuju rascjep usne (izoliran ili s rascjepom nepca), izolirano rascjep nepca, urođena iščašenja kuka, pilorična stenoza, defekti neuralne cijevi (anencefalija, kičmeni rascjep), urođene srčane greške.

3. Genetski rizik od poligenih bolesti u velikoj je mjeri ovisan o porodičnoj anamnezi i ozbiljnosti bolesti kod roditelja.

4. Genetski rizik se značajno smanjuje kako se smanjuje stupanj povezanosti.

5. Genetski rizik od poligenih bolesti procjenjuje se pomoću empirijskih tablica rizika. Utvrđivanje prognoze je često teško.

IN.Ne tako davno, zahvaljujući napretku u molekularnoj genetici, proučavani su i drugi tipovi nasleđa, različiti od monogenskih i poligenih.

1. Mozaicizam- prisustvo u tijelu dva ili više klonova ćelija sa različitim hromozomskim setovima. Takve ćelije nastaju kao rezultat hromozomskih mutacija. Mozaicizam se uočava kod mnogih hromozomskih bolesti. Smatra se da somatske mutacije i mozaicizam igraju važnu ulogu u etiologiji mnogih vrsta malignih novotvorina. Mozaicizam se takođe nalazi među polnim stanicama. Tijekom oogeneze javlja se 28-30 mitotskih dioba, a tijekom spermatogeneze i do nekoliko stotina. S tim u vezi, s nesomatskim mozaicizmom, povećava se učestalost manifestacije mutacije i rizik od njenog prenošenja na buduće generacije. Nesomatski mozaicizam uočen je kod osteogenesis imperfecta i nekih nasljednih bolesti povezanih s X hromozomom.

2. Mitohondrijske bolesti.Mitohondrije imaju vlastiti DNK; mtDNA se nalazi u matrici organele i predstavljena je kružnim hromozomom. Smatra se da su tokom diobe ćelija mitohondriji nasumično raspoređeni između ćerki-ćelija. Za mitohondrijske bolesti karakteristična je različita ekspresivnost, jer fenotipska manifestacija patološkog gena ovisi o omjeru normalnih i mutiranih mitohondrija. Među mitohondrijskim bolestima, Leberov sindrom je najbolje proučavan. Bolest se očituje brzim razvojem optičke atrofije, što dovodi do sljepila. Mitohondrijske bolesti se nasljeđuju samo po majčinoj liniji.

3. Genomski utisak.Prema Mendelu, ispoljavanje osobine ne bi trebalo ovisiti o tome da li je gen dobiven od majke ili od oca. Postoje iznimke od ovog pravila, poput genomskog utiskivanja.

i.Najpoznatiji primjeri genomskog utiskivanja su Prader-Willi sindrom i Angelmanov sindrom. Obje bolesti su uzrokovane brisanjem dugog kraka hromozoma 15. Međutim, ako dijete naslijedi mutirani hromozom od oca, razvija se Prader-Willi sindrom. Kliničke manifestacije - gojaznost, hipogonadizam, male šake i noge, mentalna retardacija. Ako se mutantni hromozom dobije od majke, razvija se Angelmanov sindrom. Kliničke manifestacije Angelmanovog sindroma su karakterističan hod (na široko razmaknute noge s rukama savijenim u laktovima) i karakteristične crte lica (potomstvo, makrostomija, široki međuzubni prostori, divergentno škiljenje).

b.Razlozi za genomsko utiskivanje još nisu utvrđeni; moguće je da je povezan sa različitim vrstama presavijanja DNK u muškim i ženskim spolnim ćelijama.

4. Uniparentalna disomija- prelazak na potomak para homoloških hromozoma od jednog od roditelja. Prenošenje hemofilije A sa oca na sina može biti povezano sa jednostranom disomijom. Još uvijek nije jasno treba li homogenu disomiju smatrati posebnim slučajem mozaicizma ili zasebnom hromozomskom abnormalnošću.

Primjeri: Marfanov sindrom, hemoglobinoza M, Huntingtonova horea, polipoza debelog crijeva, porodična hiperholesterolemija, neurofibromatoza, polidaktilija.

Značajke nasljeđivanja: ❖ jedan od roditelja pacijenta je u pravilu bolestan; ❖ ozbiljnost i broj manifestacija ovise o djelovanju faktora okoline; Učestalost patologije kod muškaraca i žena je ista; Patients ima pacijenata u svakoj generaciji (tzv. Vertikalna raspodjela bolesti); ❖ vjerovatnoća da će imati bolesno dijete je 50% (bez obzira na spol djeteta i broj rođenih); ❖ nepromijenjeni članovi porodice u pravilu imaju zdravo potomstvo (jer nemaju mutirani gen).

Autosomno recesivno nasljeđivanje

❖ monotone manifestacije bolesti (zbog velike penetracije); ❖ simptomi bolesti se obično otkrivaju već u djetinjstvo; ❖ učestalost patologije kod muškaraca i žena je jednaka; U rodoslovlju se patologija manifestira horizontalno, često kod braće i sestara; ❖ bolest je odsutna kod polubraće (djeca istog oca od različitih majki) i maternice (djeca iste majke od različitih očeva) braće i sestara; Pojava autosomno recesivne patologije vjerovatnija je u srodničkim brakovima zbog veće vjerovatnoće susreta dvojice supružnika koji su heterozigotni za isti patološki alel dobiven od njihovog zajedničkog pretka.

X-vezano dominantno nasljedstvo

Primjeri: jedan od oblika hipofosfatemije - rahitis otporan na vitamin D, Charcot-Marie-Tooth bolest dominantni X-povezani dominantni sindrom usta-lice-digitalni tip I. Karakteristike nasljeđivanja: ❖ naklonost muškaraca i žena;

❖ muškarci imaju teži tok bolesti; ❖ prenos bolesnog muškarca patološkog alela samo na kćeri, ali ne i na sinove (sinovi dobijaju Y hromozom od oca); Prenos bolesti od strane bolesne žene i sinovima i kćerkama sa jednakom vjerovatnoćom.

X-povezano recesivno nasljeđivanje

Primjeri bolesti: hemofilija A, hemofilija B, daltonizam, Duchenne-Beckerova mišićna distrofija, Hunterova bolest (mukopo

❖ nosač mutantnog gena ima 25% šanse za rađanje bolesnog djeteta (50% rođenih dječaka je bolesno).

Hollandric, ili povezan sa Y hromozomom, vrsta nasljeđivanja

Primjeri: hipertrihoza ušnih ušiju, prekomjerni rast dlaka na srednjim falangama prstiju ruku, azoospermija.

Karakteristike nasleđivanja: ❖ prenos osobine sa oca na sve sinove (samo sinovi, kćeri nikad ne nasleđuju osobinu od oca);

❖ "vertikalni" karakter nasljeđivanja osobina; Vjerovatnoća nasljeđivanja za muškarce je 100%;

Nasljeđivanje mitohondrija

Primjeri bolesti ("mitohondrijske bolesti"): leberova optička atrofija, Leigh-ovi sindromi (mitohondrijska mioencefalopatija), MERRF (mioklonska epilepsija), proširena porodična kardiomiopatija.

Karakteristike nasleđivanja: ❖ prisustvo patologije kod sve dece bolesne majke; ❖ rođenje zdrave djece od bolesnog oca i zdrave majke (zbog činjenice da se mitohondrijski geni nasljeđuju od majke).

KROMOSOMSKE BOLESTI

Ozbiljnost poremećaja obično je u direktnoj korelaciji sa stepenom hromozomske neravnoteže: što je više hromozomskog materijala uključeno u aberaciju, to se hromozomska neravnoteža ranije očituje u ontogenezi i što su značajniji poremećaji u fizičkom i mentalnom razvoju pojedinca.

cizam: neke tjelesne ćelije imaju normalan kariotip, a drugi dio je abnormalan

Nenormalnosti polnih hromozoma. Kršenje divergencije spolnih hromozoma dovodi do stvaranja abnormalnih spolnih stanica: kod žena - XX i 0 (u potonjem slučaju gamete ne sadrže polne hromozome); kod muškaraca - XY i 0. Kada se u takvim slučajevima polne stanice spoje, dolazi do kvantitativnih kršenja polnih hromozoma. Kod bolesti uzrokovanih nedostatkom ili viškom X hromozoma, često se primjećuje mozaicizam.

Klinefelterov sindrom: ❖ Učestalost: 2-2,5 na 1000 novorođenih dječaka. Ary Kariotip: razne citogenetske varijante (47, XXY; 48, XXXY; 49, XXXXY, itd.), Ali varijanta 47, XXY je češća. ❖ Manifestacije: visok rast, nesrazmjerno dugi udovi, taloženje ženske masti, eunuhoidna građa, loš rast kose, ginekomastija, hipogenitalizam, neplodnost (kao rezultat poremećene spermatogeneze, smanjene proizvodnje testosterona i povećane proizvodnje ženskih spolnih hormona), smanjena inteligencija (više u kariotipu dodatnih hromozoma, izraženiji). ❖ Liječenje muškim spolnim hormonima ima za cilj ispravljanje sekundarnih spolnih karakteristika, ali nakon terapije pacijenti ostaju neplodni.

Trisomija X - Jakobova bolest - najčešći sindrom iz grupe polisomija X; frekvencija 1: 1000 novorođenih djevojčica, kariotip 47, XXX; spol je ženski, fenotip je ženski; obično fizički i mentalni razvoj kod žena s ovim sindromom nema odstupanja od norme.

Shereshevsky-Turner sindrom. Učestalost sindroma: 1: 3000 novorođenih djevojčica ❖ Kariotip: 45, X0, ali postoje i druge varijante. ❖ Manifestacije: nizak rast, kratak vrat s prekomjernom kožom ili pterigoidnim naborima, široka, često deformirana prsa, deformacija lakatnih zglobova, nerazvijenost primarnih i sekundarnih spolnih karakteristika, neplodnost. Rano liječenje ženskim spolnim hormonima može biti efikasno.

BOLESTI S NASLJEDNIM PREDDISTRIBUCIJOM

Bolesti s nasljednom predispozicijom nazivaju se i multifaktorijalne (multifaktorske), jer je njihova pojava određena interakcijom nasljednih faktora i faktora okoline. Bolesti sa naslednom predispozicijom uključuju ishemijsku bolest srca (IHD), hipertenziju, bronhijalnu astmu, mentalne bolesti, dijabetes melitus, reumatske bolesti, čir na želucu, urođene malformacije (urođene malformacije) i mnoge druge. Bolesti sa naslednom predispozicijom klasifikuju se - ovisno o broju gena koji određuju predispoziciju - na monogenske i poligene.

Monogene bolesti sa naslednom predispozicijom određuje jedan mutirani gen i nastaju pod dejstvom određenog i obaveznog faktora životne sredine. Primjer je netolerancija na laktozu: s mutiranim oblikom gena za laktazu, pijenje mlijeka dovodi do razvoja crijevne nelagode i proljeva.

Poligenske bolesti. Predispozicija za razvoj poligenskih bolesti određena je interakcijom normalnih i promijenjenih (mutiranih) gena, iako svaki od njih pojedinačno ne dovodi do razvoja bolesti. Pojedinac s takvom kombinacijom gena, pod uticajem određenog faktora okoline, dostiže "prag pojave" bolesti i oboli.

Karakteristike multifaktorskih bolesti: ❖ nasljeđivanje ne odgovara Mendelovim zakonima; ❖ patogeneza ovisi o „specifičnom doprinosu“ genetskih i okolišnih faktora; ova ovisnost je različita i za različite bolesti i za svaku osobu; Characteristic karakteristično je prisustvo velikog broja kliničkih varijanti; ❖ postoji veća podudarnost za bolest kod monozigotnih blizanaca u odnosu na dizigotske blizance.

Fizički mutageni. Na prvom mjestu među fizičkim mutagenima su jonizujuće zračenje i UV zračenje. Posebnost jonizujućeg zračenja je što može izazvati mutacije u malim dozama koje ne uzrokuju oštećenje zračenjem.

Hemijski mutageni. U ovu grupu spadaju kiseline, alkoholi, soli, teški metali itd. Hemijski mutageni nalaze se u zraku (sumporovodik, arsen, merkaptan, hrom, fluor, olovo itd.), Zemljištu (pesticidi i druge hemikalije), vodi i hrani , u lijekovima. Najjači mutagen je kondenzat cigaretnog dima koji sadrži benzpiren. Kondenzacija dima i površinska kora koja nastaju prženjem ribe i govedine sadrže triptofan pirolizate, koji su hemijski mutageni. Posebnost hemijskih mutagena je u tome što njihovo djelovanje ovisi o dozi i fazi staničnog ciklusa. Što je veća doza mutagena, to je jači mutageni učinak. U ovom slučaju, najosjetljiviji na djelovanje mutagena je stupanj sinteze DNK (S-faza).

Biološki mutageni. Bakterijski toksini, virusi (virusi herpesa, hepatitisa, zaušnjaka itd.). U trudnica virusne infekcije mogu izazvati pojavu mutacija u fetusu, što dovodi do spontanih pobačaja.

10. Hromozomske bolesti, njihovi mehanizmi, metode proučavanja, vrste nasljeđivanja. Manifestacije glavnih hromozomskih bolesti i sindroma (47: 21,21,21; 46: 1521,21,21; 45: 2121; 45: XO; 47: XXX; 47: XXY). Etiološki faktori hromozomske patologije su sve vrste hromozomskih mutacija i nekih genomskih mutacija. : tetraploidija, triploidija, aneuploidija. U isto vrijeme, od svih varijanti aneuploidije javljaju se samo trisomije po autosomima, polisomije po polnim hromozomima (tri-, tetra- i pentasomije), a od monosomije dolazi samo do monosomije X. S kliničko-citogenetske tačke gledišta, delecija u jednom od homolognih hromozoma znači nedostatak mjesta djelomične monosomije na ovom mjestu, a umnožavanje - višak ili djelomična trisomija Sindromi povezani s numeričkim abnormalnostima spolnih hromozoma uključuju: 1. Klinefelterov sindrom (47, XXY; 48, XXYY; 48, XXXY; 49, XXXXY). Učestalost pojave je 1: 1000 dječaka. Broj X hromozoma korelira sa stepenom mentalne retardacije. Sindrom je opisan 1942. godine. Manifestacije sindroma: visok rast s nesrazmjerno dugim udovima, u djetinjstvu - krhke tjelesne građe, kod odraslih - pretilost, hipogenitalizam (hipoplazija testisa i penisa), nerazvijenost sekundarnih spolnih karakteristika, ponekad žena obrazac rasta dlake, u 50% slučajeva - ginekomastija. Histološkim pregledom utvrđena je hijalinoza i fibroza sjemenskih tubula, aspermija. Karakterizirano smanjenjem seksualne želje, impotencije, neplodnosti, sklonost je alkoholizmu, homoseksualnosti, asocijalnom ponašanju. Shereshevsky-Turner sindrom (45, XO). Učestalost pojave je 1: 3000 novorođenčadi. Simptomi sindroma: oticanje ruku i stopala pri rođenju, kožni nabor na vratu, nizak rast (do 140 cm), urođene srčane greške, amenoreja, neplodnost i ponekad smanjeni mentalni razvoj. Uglavnom su socijalno prilagođeni, mogu dobiti specijalnost i raditi. Trisomija X i polisomija X. Učestalost pojavljivanja je 1: 1000 djevojčica. Manifestira se hipoplazijom jajnika i maternice, neplodnošću, a ponekad i mentalnom retardacijom. Povećanjem broja X hromozoma povećavaju se odstupanja od norme. Polisomija Y. Učestalost populacije - 1: 1000 dječaka. Karakterizira ga sklonost ka asocijalnom ponašanju, homoseksualnosti.

Primjeri sindroma povezanih s numeričkim autosomnim abnormalnostima:

1. Patauov sindrom (trisomija na hromozomu 13, 47, XX, + 13 ili 47, XY, + 13). Učestalost populacije je 1: 7800 novorođenčadi. Prvi put je opisan 1960. Karakterizira ga mikrocefalija, polidaktilija, rascjep usne i nepca, nisko postavljene ušne školjke, mikroftalmija, urođene srčane greške, defekt ventrikularne pregrade, anomalija bubrega, malformacije probavnog sistema. Primjećuju se kriptorhizam, hipoplazija vanjskih genitalnih organa, udvostručavanje maternice i vagine, dvoroga maternica, hipospadija.

2. Downov sindrom (trisomija na 21. hromozomu). Učestalost stanovništva je 1: 600-700. Manifestacije sindroma - ravno lice, mongoloidni dio oka, epicant (nabor kože na unutarnjem kutu oka), otvorena usta, kratki nos, ravni most na nosu, strabizam (škiljenje), staračke pjege uz rub irisa (Brushfield mrlje), ravan potiljak, displastične uši, lučno tvrdo nepce, zubne anomalije, žljebljeni jezik, hipermobilnost zglobova, hipotonija mišića, urođene srčane greške, poprečni dlančni nabor, mentalna retardacija, ponekad u kombinaciji s epilepsijom (40%), leukemija %). Razvoj sindroma povezan je s godinama majke.

3. Edwardsov sindrom (trisomija na hromozomu 18) - manifestacije su slične Patauovom sindromu. Učestalost stanovništva je 1: 6500.

AUTOSOMO-DOMINANTNA TIP NASLJEĐIVANJA

Primjeri bolesti:marfanov sindrom, hemoglobinopatija M, Huntingtonova horea, polipoza debelog crijeva, obiteljska hiperholesterolemija, neurofibromatoza, polidaktilija.

Autosomno dominantno nasljeđivanje karakteriše sljedeće znakovi:

· Ista učestalost patologije kod muškaraca i žena.

· Prisustvo pacijenata u svakoj generaciji rodovnice, tj. redovan prenos bolesti s generacije na generaciju (tzv. vertikalna raspodjela bolesti).

· Vjerovatnoća za rađanje bolesnog djeteta je 50% (bez obzira na spol djeteta i broj rođenih).

· Nepromijenjeni članovi porodice, u pravilu, imaju zdravo potomstvo (budući da nemaju mutirani gen).

Navedene karakteristike realizirane su pod uvjetom potpuna dominacija (prisustvo jednog dominantnog gena dovoljno je za razvoj specifične kliničke slike bolesti). Tako se kod ljudi nasljeđuju pjege, kovrčava kosa, smeđe oči itd. U slučaju nepotpune dominacije kod hibrida, pojavit će se srednji oblik nasljeđivanja. S nepotpunom penetracijom gena, pacijenti možda nisu u svakoj generaciji.

AUTOSOMNO-RECESIVNI TIP NASLJEĐIVANJA

Primjeri bolesti:fenilketonurija, kožni i očni albinizam, anemija srpastih ćelija, adrenogenitalni sindrom, galaktozemija, glikogenoza, hiperlipoproteinemija, cistična fibroza.

Autosomno recesivno nasljeđivanje karakteriše sljedeće znakovi:

· Jednaka učestalost patologije kod muškaraca i žena.

· Manifestacija patologije u rodovnici "vodoravno", često kod braće i sestara.

· Odsustvo bolesti kod polubraće (djeca istog oca od različitih majki) i polumaternice (djeca iste majke od različitih očeva) braće i sestara.

· Roditelji pacijenta su uglavnom zdravi. Ista bolest se može naći i kod drugih rođaka, na primjer kod rođaka ili drugog rođaka pacijenta.

Pojava autosomno recesivne patologije vjerojatnija je u srodničkim brakovima zbog veće vjerovatnoće susreta dvojice supružnika koji su heterozigoti zbog istog patološkog alela dobivenog od njihovog zajedničkog pretka. Što je veći stepen srodstva između supružnika, to je veća vjerovatnoća. Najčešće je vjerovatnoća nasljeđivanja autosomno recesivne vrste bolesti 25%, jer zbog težine bolesti takvi pacijenti ili ne dođu do reproduktivne dobi ili se ne vjenčavaju.

KROMOSOMSKO PRIKLJUČENO X-DOMINANTNO NASLJEĐIVANJE

Primjeri bolesti:jedan od oblika hipofosfatemije je rahitis otporan na vitamin D; Charcot-Marie-Tooth bolest X-vezani dominantni; usta-facijalno-digitalni sindrom tipa I.

Znakovi bolesti:

· Oboljeli muškarci i žene, ali žene 2 puta češće.

· Prenošenje bolesnog muškarca patološkog alela na sve kćeri i samo kćeri, ali ne i sinove. Sinovi od oca dobijaju Y hromozom.

· Prenošenje bolesti od strane bolesne žene na sinove i kćeri sa jednakom vjerovatnoćom.

· Teži tok bolesti kod muškaraca nego kod žena.

SPOJENO KROMOSOMSKIM X-RECESIVNIM NASLJEĐIVANJEM

Primjeri bolesti:hemofilija A, hemofilija B; X-vezana recesivna bolest Charcot-Marie-Tooth-a; daltonizam; Duchenne-Beckerova mišićna distrofija; Kallmanov sindrom; Hunterova bolest (mukopolisaharidoza tip II); hipogamaglobulinemija tipa Bruton.

Znakovi bolesti:

· Pacijenti su rođeni u braku fenotipski zdravih roditelja.

· Bolest se uočava gotovo isključivo kod muškaraca. Majke pacijenata su obvezni nosioci patološkog gena.

· Sin nikada ne nasljeđuje bolest od oca.

· Nosilac mutirajućeg gena ima 25% šanse za rađanje bolesnog djeteta (bez obzira na spol novorođenčeta); vjerovatnoća da će imati bolesnog dječaka je 50%.

HOLANDIJA ILI SPOJENA SA KROMOSOMOM Y,

VRSTA NASLJEĐIVANJA

Primjeri znakova:ihtioza kože, hipertrihoza ušnih ušiju, prekomjerni rast dlaka na srednjim falangama prstiju ruku, azoospermija.

Znakovi:

· Prenos znaka sa oca na sve sinove i samo sinove.

· Kćeri nikada ne nasljeđuju osobinu svog oca.

· "Vertikalni" karakter nasljeđivanja osobina.

· Vjerovatnoća nasljeđivanja za muškarce je 100%.

MITOHONDRIJALNO NASLJEĐIVANJE

Primjeri bolesti(mitohondrijske bolesti): Leberova optička atrofija, Leigh-ovi sindromi (mitohondrijska mioencefalopatija), MERRF (mioklonska epilepsija), porodično proširena kardiomiopatija.

Znakovi bolesti:

· Prisustvo patologije kod sve djece bolesne majke.

· Rođenje zdrave djece bolesnom ocu i zdravoj majci.

Ove osobine se objašnjavaju činjenicom da se mitohondriji nasljeđuju od majke. Udio očinskog mitohondrijskog genoma u zigoti je DNA od 0 do 4 mitohondrija, a majčinog genoma je DNK iz oko 2500 mitohondrija. Pored toga, čini se da je replikacija očinske DNK blokirana nakon oplodnje.

Uz svu raznolikost genskih bolesti u njihovoj patogenezi postoji opći obrazac:povezan je početak patogeneze bilo koje genske bolesti primarni efekat mutiranog alela - patološki primarni proizvod (kvalitativno ili kvantitativno), koji je uključen u lanac biokemijskih procesa i dovodi do stvaranja defekata na ćelijski, organ i nivo organizma.

Patogeneza bolesti na molekularnom nivourazvija se ovisno o prirodi produkta mutantnog gena u obliku sljedećih poremećaja:

Abnormalna sinteza proteina;

Nedostatak proizvodnje primarnog proizvoda (javlja se najčešće);

Proizvodnja smanjene količine normalnog primarnog proizvoda (u ovom slučaju, patogeneza je vrlo varijabilna);

Proizvodnja prekomjerne količine proizvoda (ova se opcija samo pretpostavlja, ali još uvijek nije pronađena u određenim oblicima nasljednih bolesti).

Opcije za provođenje djelovanja abnormalnog gena:

1) abnormalni gen → prestanak sinteze mRNA → prestanak sinteze proteina → nasledna bolest;

2) abnormalni gen → prestanak sinteze mRNA → nasledna bolest;

3) abnormalni gen sa patološkim kodom → patološka sinteza mRNA → patološka sinteza proteina → nasledna bolest;

4) kršenje uključivanja i isključivanja gena (represija i depresija gena);

5) abnormalni gen → nema sinteze hormonskog receptora → nasledna hormonska patologija.

Primjeri 1. varijante genske patologije: hipoalbuminemija, afibrinogenemija, hemofilija A (VIII faktor), hemofilija B (IX - božićni faktor), hemofilija C (XI faktor - Rosenthal), agamaglobulinemija.

Primjeri 2. opcije: albinizam (nedostatak enzima - tirozinaza → depigmentacija); fenilketonurija (nedostatak fenilalanin hidroksilaze → akumulira se fenilalanin → proizvod njegovog metabolizma - fenilpiruvat - toksičan je za centralni nervni sistem → razvija se oligofrenija); alkaptonurija (nedostatak oksidaze homogentinske kiseline → homogentizična kiselina se akumulira u krvi, urinu, tkivima → bojenje tkiva, hrskavice); enzimopatska methemoglobinemija (nedostatak methemoglobin reduktaze → akumulira se methemoglobin → razvija se hipoksija); adrenogenitalni sindrom (jedna od najčešćih naslednih ljudskih bolesti: učestalost u Evropi 1: 5000, na Aljasci Eskimi 1: 400 - 1: 150; defekt 21-hidroksilaze → nedostatak kortizola, akumulacija androgena → ubrzani seksualni razvoj kod muškaraca, kod žena - virilizacija).

Primjer 3. varijante genske patologije: M - hemoglobinoza (sintetiše se abnormalni M-hemoglobin, koji se razlikuje od normalnog A-hemoglobina po tome što se na položaju 58 α-lanca (ili na položaju 63 β-lanca) histidin zamenjuje tirozinom → M-hemoglobin ulazi u jaka veza sa kisikom, ne dajući ga tkivima, stvara methemoglobin → razvija se hipoksija).

Primjer 4. opcije: talasemija. Poznato je da fetalni eritrociti sadrže poseban fetalni hemoglobin čiju sintezu kontroliraju dva gena. Nakon rođenja, djelovanje jednog od ovih gena je inhibirano i uključen je drugi gen, koji osigurava sintezu Hb A (95-98% hemoglobina u zdravih ljudi). S patologijom se može uočiti trajnost sinteze fetalnog hemoglobina (njegova količina kod zdravih ljudi je 1-2%). Hb S je manje stabilan od Hb A - stoga se razvija hemolitička anemija.

Primjer 5. opcije: feminizacija testisa. Utvrđeno je da osobama s ovom bolešću nedostaju testosteronski receptori. Stoga muški embrij poprima karakteristike ženskog tijela.

Patogeneza bilo koje nasledne bolesti kod različitih osoba, iako je sličan u primarnim mehanizmima i fazama, formira se strogo pojedinačno – patološki procesizazvan primarnim efektom mutirajućeg alela stiče integritet sa prirodnim individualnim varijacijama u zavisnosti od genotipa organizma i uslova okoline.

Karakteristike klinička slika genske bolesti su uzrokovane principima ekspresija, represija i interakcija gena.

Postoje slijedeće glavne karakteristike genskih bolesti:karakteristike kliničke slike; klinički polimorfizam; genetska heterogenost. Istovremeno, nemoguće je u potpunosti uočiti sve zajedničke karakteristike jedne bolesti. Poznavanje opštih karakteristika genetskih bolesti omogućit će liječniku da posumnja na nasljednu bolest, čak i u sporadičnom slučaju.

Karakteristike kliničke slike:

raznolikost manifestacija - patološki proces zahvaća nekoliko organa već u početnim fazama formiranja bolesti;

različita starost pojave bolesti;

klinička progresija i hronični tok;

Uvjetovane su invaliditet iz djetinjstva i smanjeni životni vijek.

Raznolikost manifestacija, uključenost mnogih organa i tkiva u patološki proces za ovu grupu bolesti posljedica je činjenice da primarni defekt lokaliziran je u staničnim i međustaničnim strukturama mnogih organa... Na primjer, kod nasljednih bolesti vezivnog tkiva, oštećena je sinteza proteina specifičnog za svaku bolest određene vlaknaste strukture. Budući da je vezivno tkivo prisutno u svim organima i tkivima, raznolikost kliničkih simptoma kod ovih bolesti posljedica je abnormalnosti vezivnog tkiva u različitim organima.

Starost na početku za ovu grupu bolesti praktično neograničeno: od ranih faza embrionalnog razvoja (urođene malformacije) - do starosti ( alzheimerova bolest). Biološka osnova različitih dobnih pojava genetskih bolesti leži u strogo vremenskim obrascima ontogenetske regulacije ekspresije gena. Razlozi za različitu dob nastanka iste bolesti mogu biti individualne karakteristike pacijentovog genoma. Djelovanje drugih gena na ispoljavanje učinka mutantnog gena može promijeniti vrijeme razvoja bolesti. Vrijeme početka djelovanja patoloških gena i uslovi okoline nisu ravnodušni, posebno u prenatalnom periodu. Generalizirani podaci o vremenu kliničke manifestacije genskih bolesti ukazuju da se 25% svih genskih bolesti razvija u maternici, tokom prve tri godine života manifestuje se gotovo 50% genskih bolesti.

Većina genskih bolesti karakteriše klinička progresijai hronični dugotrajni tok sa relapsima... Ozbiljnost bolesti se "povećava" kako se patološki proces razvija. Primarna biološka osnova ova karakteristika je kontinuitet funkcionisanja patološkog gena (ili odsustvo njegovog proizvoda). Tome se pridružuje i intenzivirajući patološki proces sekundarni procesi: upala; distrofija; metabolički poremećaji; hiperplazija.

Većina genskih bolesti je teška, što dovodi do dječji invaliditet i skraćuje očekivani životni vijek... Što je monogeno određeni proces važniji za održavanje života, to je klinička manifestacija mutacije ozbiljnija.

Koncept "klinički polimorfizam" ujediniti:

Varijabilnost: vrijeme početka bolesti; težina simptoma; trajanje iste bolesti;

Tolerancija na terapiju.

Genetski uzroci kliničkog polimorfizma mogu biti uzrokovani ne samo patološkim genom, već i genotipom u cjelini, odnosno genotipskim okruženjem u obliku gena modifikatora. Genom u cjelini funkcionira kao dobro koordiniran sistem. Zajedno s patološkim genom, pojedinac nasljeđuje od roditelja kombinacije drugih gena koji mogu pojačati ili oslabiti djelovanje patološkog gena. Pored toga, u razvoju genske bolesti, kao i bilo koja nasledna osobina, nije važan samo genotip, već i vanjsko okruženje... Ova pozicija ima mnogo dokaza iz kliničke prakse. Na primjer, simptomi fenilketonurije kod djeteta ozbiljniji su ako majčina prehrana tijekom fetalnog razvoja sadrži mnogo hrane bogate fenilalaninom.

Postoji koncept genetska heterogenostmaskirajući se u klinički polimorfizam.

Genetska heterogenost znači da klinički oblik genske bolesti može biti uzrokovan:

mutacije u različitim genima, kodiranje enzima jednog metaboličkog puta;

različite mutacije u jednom genušto dovodi do pojave njegovih različitih alela (više alela).

Zapravo, u ovim slučajevima govorimo o različitim nozološki oblici, s etiološkog gledišta, kombinirano u jedan oblik zbog kliničke sličnosti fenotipa. Fenomen genetske heterogenosti je općenite prirode, možemo ga nazvati pravilom, jer se odnosi na sve tjelesne proteine, uključujući ne samo patološke, već i normalne varijante.

Dešifriranje heterogenosti genskih bolesti intenzivno se nastavlja u dva pravca:

klinički - tačnije proučeno fenotip (analiza kliničke slike bolesti), više mogućnosti za otkrivanje novih oblika bolesti, podjelom proučavanog oblika u nekoliko nozoloških cjelina;

genetski - najpotpunije informacije o heterogenosti kliničkog oblika bolesti daju metoda DNK sonde (savremena metoda analize ljudskih gena). Dodjeljivanje gena jednoj ili različitim veznim skupinama, lokalizacija gena, njegova struktura, suština mutacije - sve to omogućava identificiranje nozoloških oblika.

Koncept genetska heterogenost genskih bolesti otvara mnoge mogućnosti u razumijevanju suštine pojedinih oblika i uzroka kliničkog polimorfizma, što je izuzetno važno za praktičnu medicinu i pruža sljedeće mogućnosti: tačna dijagnoza; izbor metode liječenja; medicinsko genetsko savjetovanje.

Razumijevanje epidemiologija genskih bolestineophodno je za ljekara bilo koje specijalnosti, jer u svojoj praksi može naići na manifestacije rijetke nasljedne bolesti na području ili kontingentu kojem služi. Poznavanje obrazaca i mehanizma širenja genskih bolesti pomoći će liječniku da blagovremeno razvije preventivne mjere: ispitivanje heterogenosti; genetsko savjetovanje.

Epidemiologija genskih bolesti uključuje sljedeće informacije:

Prevalenca ovih bolesti;

O frekvencijama heterozigotnih nosača i faktorima koji ih određuju.

Prevalenca bolesti (ili broj pacijenata) u populaciji određeni populacijskim obrascima: intenzitet procesa mutacije; selekcioni pritisak, koji određuje plodnost mutanata i heterozigota u specifičnim uslovima okoline; migracija stanovništva; izolacija; drift gena. Podaci o prevalenciji nasljednih bolesti još uvijek su fragmentarni iz sljedećih razloga: veliki broj nozoloških oblika genskih bolesti; njihova rijetkost; nepotpuna klinička i patološka dijagnostika nasljedne patologije. Najobjektivnija procjena prevalencije ovih bolesti u različitim populacijama je utvrđivanje njihovog broja među novorođenčadima, uključujući i novorođenčad. Ukupna incidencija novorođenčadi sa genetskim bolestima u opštoj populaciji iznosi približno 1%, od čega:

Sa autosomno dominantnim tipom nasleđa - 0,5%;

Sa autosomno recesivnim - 0,25%;

X-vezano - 0,25%;

Y-povezane i mitohondrijske bolesti su izuzetno rijetke.

Prevalencija određenih oblika bolesti kreće se od 1: 500 (primarna hemohromatoza) do 1: 100000 i niže (hepatolentikularna degeneracija, fenilketonurija).

Razmatra se prevalencija genske bolesti:

Visoka - ako se 1 pacijent javi na 10.000 novorođenčadi i češće;

Srednji - od 10.000 do 40.000;

Niska - vrlo rijetka.

U grupu rašireno uključuje ne više od 15 genskih bolesti, ali one čine gotovo 50% ukupne učestalosti pacijenata sa naslednom patologijom.

Prevalencija mnogih dominantne bolesti određena uglavnom novim mutacijama. Reproduktivna funkcija kod takvih pacijenata smanjena je iz bioloških i socijalnih razloga. Gotovo sve dominantne bolesti dovode do smanjenja plodnosti. Izuzetak su kasno nastale bolesti (Alzheimerova bolest, Huntingtonova horea); do trenutka njihove kliničke manifestacije (35-40 godina), rađanje je već završilo.

Rasprostranjenost recesivne bolesti određuje se učestalošću heterozigota u populaciji, koja je višestruko veća od učestalosti homozigota za mutirani alel. Do akumulacije heterozigota u populacijama dolazi zbog njihove reproduktivne prednosti u odnosu na homozigote za normalne i patološke alele. Populacije svih živih bića, ne samo ljudi, opterećene su recesivnim mutacijama. Ovu opštu biološku pravilnost otkrio je ruski genetičar S.S. Četverikov.

Selekcija u bilo kojoj populaciji je posljedica različitog mortaliteta i plodnosti jedinki s različitim genotipovima, što nakon određenog broja generacija dovodi do različitih koncentracija alela u populacijama. Budući da je selekcija usko povezana sa uslovima okoline, na ovoj osnovi se javljaju različite koncentracije alela u različitim populacijama. Eliminacija ili preferencijalna reprodukcija mogu se primijetiti u zavisnosti od prilagodljivosti heterozigota, normalnih ili mutiranih homozigota uslovima okoline. Istovremeno je potrebno obratiti pažnju smanjen selekcioni pritisak u ljudskim populacijamašto ide na dva načina:

· unapređenje medicinske i socijalne zaštite za pacijente (posebno liječenje nasljednih bolesti) - dovodi do činjenice da homozigoti (na primjer, pacijenti s fenilketonurijom), koji ranije nisu doživjeli reproduktivni period, sada žive ne samo do 30-50 godina ili više, već i udati se, imati djecu. Zbog toga se populacije obnavljaju heterozigotima za patološke gene;

· planiranje porodice (smanjenje nataliteta na proizvoljne vrijednosti, najčešće 1-2 djece) - mijenja učinak selekcije u vezi s reproduktivnom kompenzacijom. Suština ove pojave je u tome što nasljedno opterećeni parovi kod kojih je povećana smrtnost djece zbog nasljednih bolesti, zbog većeg broja trudnoća u odnosu na nasljedno neopterećene parove, imaju isti broj djece. Patološki aleli u ovim slučajevima vjerovatnije će održavati i povećavati učestalost nego u prirodnoj realizaciji reproduktivnih sposobnosti osoba s različitim genotipovima.

Epidemiologija genetskih bolesti odražava se i migracija stanovništva - neizbježni pratilac mnogih društvenih procesa. Smanjuje ili povećava učestalost nosača patoloških gena u populacijama "donatora" i "primalaca".

Srodnički brakovisu posebno važni u prevalenciji recesivnih genskih bolesti. Takvi brakovi u različitim etničkim skupinama mogu se kretati od 1 do 20, pa čak i 30% (na nivou rođaka i rođaka). Biološki značaj posljedica srodničkih brakova je u tome što oni značajno povećavaju vjerovatnoću rađanja potomstva homozigotnog za recesivne patološke gene. Rijetke recesivne bolesti gena javljaju se uglavnom kod djece iz takvih brakova.

PRIMJERI GENSKIH BOLESTI

Autosomno dominantne bolesti

U autosomno dominantnom nasljeđivanju, heterozigotni nosač mutacije dovoljan je za manifestaciju bolesti. Istovremeno, dječaci i djevojčice obolijevaju s istom učestalošću. U kvantitativnom smislu, dominantnije su bolesti od recesivnih. Za razliku od recesivnih mutacija, dominantne mutacije ne dovode do potpune inaktivacije funkcije kodiranog proteina. Njihov učinak je posljedica ili smanjenja njegove količine (tzv haploinducirana tačnost),ili pojava novog agresivnog svojstva u mutiranom proteinu .

Vjerovatnoća da će imati bolesnu djecu u heterozigotnom brakunosilac dominantne mutacije sa zdravim supružnikom je 50%.Stoga autosomno dominantne bolesti mogu biti obiteljskekarakter i prenosi se s generacije na generaciju i među rodovimasamo od strane jednog od roditelja pacijenta. Ovaj tipprenos bolesti se ponekad naziva "vertikalnim" nasljeđivanjem.Ako su oba roditelja djeteta s dominantnom bolešću zdrava, može se pretpostaviti da se bolest razvila kao rezultat nove mutacije u spolnim ćelijama jednog od supružnika.

Prema nekim izvještajima, oko 80% sindroma s autosomno dominantnim načinom nasljeđivanja rezultat je de novo mutacija u zametnim ćelijama očeva. U ovom slučaju rizik od ponovnog rođenja bolesnog djeteta jednak je kao u bilo kojoj drugoj porodici. Izuzetak od ovog pravila su dominantne bolesti sa nepotpunom manifestacijom ili nepotpunom penetracijom, kada na razvoj bolesti dodatno utječu neki vanjski faktori ili, češće, stanje nekih drugih gena. U tim slučajevima nosači dominantne mutacije mogu biti zdravi, a njihova djeca mogu biti bolesna ili obrnuto. Probojnost iznad 60% visok je stepen recidiva bolesti u generacijama. Dominantni gen može imati različitu izražajnost, tj. Unutar iste porodice slika bolesti može varirati po težini i kliničkim manifestacijama. Podsjetimo se da su izrazi penetrantnost i ekspresivnost u genetsku praksu uveli poznati ruski genetičar N. V. Timofeev-Resovski. Peterburški pisac Daniil Granin napisao je priču "Bison" o ovom izvanrednom naučniku genetike i zanimljivoj osobi.

Dominantne mutacije u homozigotnom stanju kod pacijenata su rijetke i, u pravilu, povezane su s ozbiljnijom kliničkom slikom. Dakle, kod heterozigotnog nošenja dominantne mutacije u genu receptora lipoproteina male gustine kod pacijenata sa porodičnom hiperholesterolemijom, koronarna bolest srca i infarkt miokarda razvijaju se u dobi od 30-40 godina, dok se kod homozigotne kočije - u prvoj dekadi od zivota. Kod dominantnog tipa nasljeđivanja, u populaciji nema nakupljanja mutacija, jer pacijenti često ne ostavljaju potomstvo zbog težine svog stanja. Mnoge dominantne bolesti pojavljuju se u prilično kasnoj dobi, a krajem prošlog stoljeća pokazalo se da su najčešće autozomno dominantne bolesti nasljednany tumorski sindromi.Njihova ukupna učestalost u različitim populacijama doseže 1%, a najčešće se mutacije koje ih uzrokuju prenose s generacije na generaciju i ne nastaju novo.

Nasljedne displazije vezivnog tkiva

Nasljedne displazije vezivnog tkiva su heterogena skupina monogenskih bolesti uzrokovane prisustvom mutacija u genima proteina izvanstaničnog matriksa ili enzima njihove biosinteze, kao i u genima koji sudjeluju u regulaciji morfogeneze vezivnog tkiva. Većina ovih bolesti nasljeđuje se na autosomno dominantni način. Kolagens, velika porodica blisko povezanih proteina izvanstaničnog matriksa, igra vodeću ulogu u održavanju strukturnog integriteta različitih vezivnih tkiva, čineći više od 30% ukupne mase tjelesnih proteina sisara. Otkriće oko 40 gena kolagena i dešifriranje njihove molekularne prirode stvorili su preduvjete za proučavanje molekularnih osnova etiologije i patogeneze. nasljedne kolagenopatije -heterogena grupa od više od 70 monogenih bolesti.

Najpoznatija genetska varijanta nasljedne displazije vezivnog tkiva je Marfanov sindrom. Dugo se pretpostavljalo da je ova bolest uzrokovana mutacijama jednog od gena kolagena. Međutim, pokazalo se da je u Marfanovom sindromu primarni biokemijski nedostatak kršenje strukture fibrilina 1, strukturnog proteina mikrofibrilarnih elastičnih vlakana izvanstaničnog matriksa. Uz to, opisane su i druge autosomno dominantne bolesti, kod kojih pacijenti imaju marfanov fenotip. Zadržimo se detaljnije na ove dvije skupine nasljednih displazija vezivnog tkiva.

Nasljedne kolagenopatije

Trenutno je poznato 27 različitih vrsta proteina kolagena. Svaki od njih sastoji se od tri jednoliko uvijena polipeptidna alfa-lanca, čineći strukturu sličnu trokutastoj vrpci. Različite vrste kolagena mogu nastati ili od tri identična alfa lanca, ili od dva ili tri različita polipeptida u omjeru 2: 1 odnosno 1: 1: 1. Svaki alfa lanac kodiran je vlastitim genom, pa je raznolikost gena kolagena veća od raznolikosti odgovarajućih proteina. Biosintezu zrelih kolagena prati neobično velik broj post-translacijskih modifikacija, tako da se više od 120 reakcija dogodi na jednom molekulu polipeptidnog lanca prokolagena. Više od desetak različitih enzima je uključeno u ove transformacije. Svi zreli proteini kolagena sposobni su za stvaranje velikih supramolekularnih agregata. Slika 45 prikazuje glavne korake u biosintezi kolagena.

Bilo koji alfa lanac sadrži domen kolagena, u kojem je, osim kratkog C-terminalnog područja, svaka treća aminokiselina glicin. Prema tome, molekularna formula domene kolagena može se zapisati kao (Gly-X-Y) n, gdje su X i Y ne-Gly aminokiseline. Različiti alfa lanci kolagena razlikuju se u broju i dužini (Gly-X-Y) -MOTHBOB u domeni kolagena i u specifičnom sadržaju aminokiselina na X i Y pozicijama. Prisustvo glicina, najmanje od aminokiselina, u svakom trećem položaju kolagenih polipeptidnih lanaca neophodno je za njihovo pravilno uvijanje u trostruku spiralu, jer glicin zauzima ograničeni prostor u središtu tripleksa. Stoga će sve mutacije koje vode do zamjene glicina drugom aminokiselinom biti popraćene lokalnim poremećajima u strukturi trostruke zavojnice i dezorganizacijom većih agregata kolagena. Mutacije koje narušavaju strukturu C-terminalne regije ADPH lanca takođe dovode do ozbiljnih posljedica, jer formiranje tripleksa tipa "patentni zatvarač" započinje upravo iz ovog područja molekula. Pored toga, u ovoj regiji su lokalizirana mjesta interakcije kolagena s više od 50 drugih proteina. Patološki proces je manje ozbiljan ako kao rezultat mutacije alfa lanac potpuno izgubi sposobnost sudjelovanja u stvaranju zrelih molekula kolagena. To su mutacije praćene prevremenim prekidom translacije ili utječu na N-terminalne regije lanca kolagena alfa. Istodobno, samo normalni polipeptidi sudjeluju u stvaranju tripleksne strukture, mutirani alfa lanci nisu uključeni u nju i ubrzo nakon sinteze prolaze unutarćelijsku proteolizu. Kao rezultat, brzina sinteze zrelih molekula kolagena opada, ali njihova struktura ostaje normalna i oni ne gube sposobnost stvaranja uređenih supramolekularnih agregata. Dominantna priroda bolesti uzrokovanih kršenjem strukture molekula kolagena objašnjava se činjenicom da prisustvo, zajedno s mutantima, normalnih alfa lanaca ne sprečava stvaranje defekata u fibrilama ili drugim supramolekularnim kompleksima kolagena. Bolesti uzrokovane poremećenom biosintezom molekula kolagena i povezane sa prisustvom mutacija u genima odgovarajućih enzima nasljeđuju se na recesivan način.

Kolageni tipa I, II i III su glavni i čine više od 90% svih proteina kolagena. Sposobni su formirati velike, visoko organizirane fibrile, u kojima su pojedinačni molekuli kolagena raspoređeni u četiri koraka. Ostatak proteina kolagena pripada klasi nefibrilarnih kolagena koji tvore male fibrile ili membranske tvorbe slične lišću.

Kolagen tipa I je široko izražen, ali ga posebno ima u koštanom sistemu, tetivama i koži. Kolagen tipa II je glavni kolagen hrskavice. Takođe čini osnovu staklastog humora. Pored toga, u hrskavičnom tkivu eksprimiraju se manji kolageni tipa IX, X, XI i XII. Glavni embrionalni kolagen tipa III glavna je komponenta zidova krvnih žila i crijeva. Kolagen tipa IV prisutan je u podrumskim membranama. Kolagen V tvori skelu unutar glavnih vlakana kolagena. Kolagen tipa VI uključen je u interakcije između glavnih kolagenskih vlakana i drugih strukturnih komponenata izvanstaničnog matriksa. Kolagens tipa VII i XVII prisutni su u epidermalnim keratinocitima i sastojci su kožnih potpornih vlakana. Kolageni tipova VIII i XVIII nalaze se u vaskularnom endotelu i rožnici, uključeni su u regulaciju neovaskularizacije i stvaranje Descemetove membrane. Ostatak kolagena povezan je s glavnim kolagenima tipa I i II, olakšavajući njihovu interakciju s ostalim proteinima izvanstanične matrice. Očito je da strukturni nedostaci u kolagenu mogu biti praćeni teškim oštećenjem vezivnog tkiva. Trenutno se mutacije povezane s različitim nozološkim oblicima nasljednih kolagenopatija nalaze u 25 gena kolagena koji su uključeni u sintezu 13 različitih vrsta kolagena. Kliničke manifestacije ovih bolesti dobro koreliraju sa prirodom ekspresije različitih vrsta kolagena i sa funkcijama koje oni obavljaju.

Ehlers-Danlosov sindrom

Klasične varijante Ehlers-Danlosovog sindroma, koje karakteriziraju hiperprotegljivost i stanjivanje kože, hipermobilnost zglobova, neravnomjeran rast zuba, deformacija noktiju, anomalije skeleta, prolaps srčanih zalistaka i druge kliničke manifestacije, uzrokovane su defektima tipa V kolagen.

Slika 1. Pacijent sa Ehlers-Danlosovim sindromom

Najteža je "arterijska" vrsta bolesti, jer može biti praćena puknućem arterija i perforacijom unutrašnjih organa. U ovom slučaju čini se da je kolagen tipa III neispravan, obilno prisutan u zidovima krvnih žila i crijevima. U VII tipu Ehlers-Danlosovog sindroma, koji karakteriziraju hiperprotegljivost i laka ranjivost kože, teška hipermobilnost zglobova, patuljastost i koštane displazije, pronađene su specifične mutacije u genima COL1 A1 i COL1 A2 kolagen tip I. Sve mutacije identificirane kod pacijenata s ovom vrstom bolesti utječu na mjesto prepoznavanja jedne od proteaza uključenih u obradu kolagena I, odnosno uklanjanje N-terminalnog propeptida. Ostatak varijanti Ehlers-Danlosovog sindroma nasljeđuje se na autosomno recesivni način, jer je većina uzrokovana mutacijama gena enzima biosinteze kolagena.

Istodobni simptomi mnogih varijanti nasljednih kolagenopatija i, prije svega, Ehlers-Danlos sindroma, su distrofija noktiju, dentinogeneza imperfekta, parodontalna bolest.

Prolaps mitralnih i drugih srčanih zalistaka takođe može pratiti nasljedne kolagenopatije. Ovaj je simptom posebno uključen u strukturu Sticklerovog sindroma i klasičnih oblika Ehlers-Danlosovog sindroma.

Marfanov sindrom i drugi nasljedni sindromi s Marfanovim fenotipom

Marfanov sindrom prvi je put opisao francuski pedijatar A.B. Marfan 1896. godine. U bolesnika postoji istovremeni poraz triju sistema: mišićno-koštanog, kardiovaskularnog i vizuelnog organa. Tipične kliničke manifestacije Marfanovog sindroma su visoki rast, arahnodaktilija (dugi, tanki, "paukovi" prsti), hipermobilnost zgloba, subluksacija sočiva i miopija, oštećenje velikih žila (aneurizma aorte), bolesti srca (prolaps mitralne valvule. Svaka od njih ovi se simptomi mogu razlikovati po težini i međusobnoj kompatibilnosti kod pojedinih članova porodice.

Slika 3. Braća i sestre s Marfanovim sindromom.

Marfanov sindrom karakterizira izražena pleiotropija, promjenljiva ekspresivnost i visoka penetrantnost. Dijagnoza Marfanovog sindroma postavlja se u prisustvu najmanje pet simptoma - aneurizma aorte, iščašenje sočiva, arahnodaktilija, deformacija grudne kosti, kifoskolioza. U ovom slučaju dolazi do povećanja (dvostruko ili više) izlučivanja glukozaaminoglikana i njihovih frakcija urinom. Izlučivanje hondroitin-4-6-sulfata u bubrezima i, u manjoj mjeri, hijaluronske kiseline i heparan sulfata posebno se naglo povećava. U urinu pacijenata utvrđuje se i povećani sadržaj (dva ili više puta) aminokiseline hidroksiprolina.

Prevalencija bolesti u različitim populacijama varira od 1: 5 do 1:25 hiljada stanovništva. Razlog za razvoj klasičnih oblika bolesti tipa 1 su heterozigotne mutacije gena fibrilina 1 - jezgra glikoproteina mikrofibrila elastičnih vlakana izvanstaničnog matriksa, koji vrši arhitektonske funkcije u većini vezivnih tkiva. Gen fibrilina 1 (FBN1) mapiran je na 15q21.1 i sada je identificirao preko 550 mutacija. Ove mutacije imaju širok spektar kliničkih manifestacija, od izolirane ektopije sočiva sa blagim koštanim manifestacijama tipa Marfan-a do teških neonatalnih oblika Marfan-ovog sindroma, koji su fatalni u prve dvije godine života. Istovremeno, mutacije povezane sa teškim oblicima sindroma lokalizirane su u određenim egzonima gena FBN1. Molekularno genetska dijagnostika Marfanovog sindroma i u prenatalnom i u postnatalnom periodu je u osnovi moguća, ali je komplicirana činjenicom da su mutacije u genu fibrilina jedinstvene, odnosno kod pacijenata se opisuju samo kod jednog ili mnogo rjeđe u dva ili više više nepovezanih porodica. Velika većina njih dovodi do klasičnih oblika Marfanovog sindroma. Međutim, opisane su i druge alelne varijante sindroma, koje su kliničari izdvojili u nezavisne nozološke oblike - tab. jedan.

Važnu ulogu u patogenezi Marfanovog sindroma igra transformiranje faktora rasta beta (Tgf | 3), čiji je latentni oblik direktno povezan sa fibrilinom 1. Pretpostavlja se da sa smanjenjem nivoa fibrilina 1 aktivnost od Tgf | 3 se povećava, što rezultira oslobađanjem proteaza uključenih u sporo razgradnju elastičnih vlakana i drugih komponenata izvanstaničnog matriksa. Međutim, ove pretpostavke zahtijevaju dodatnu eksperimentalnu potvrdu.

Zajedno s Marfanovim sindromom i njegovim alelnim varijantama poznate su i druge Marfanovske autosomno dominantne bolesti koje nisu povezane s mutacijama u genu FBN1 ... Dakle, mutacije u genu FBN2, kodira fibrilin izoform 2, pronađen u bolesnika s Bealsovim sindromom - arahnodaktilija, kontrakture zglobova ruku, kifoskolioza, abnormalni oblik ušnih školjki, generalizirana osteopenija, što može doprinijeti razvoju deformacija različitih dijelova mišićno-koštanog sustava. Za ovu bolest patologija kardiovaskularnog sistema i organa vida nije tipična. U rijetkoj atipičnoj varijanti Marfanovog sindroma pronađene su mutacije jednog od gena kolagena tipa I (COL1 A2). Fenotip sličan Marfanu uočava se i kod progresivne diafizne displazije tipa 1 Kamurati-Engelmann uzrokovane mutacijama u genu Tgfpi - TGFBL Drugi tip Marfanovog sindroma povezan je s mutacijama u genu Tgfpi receptora 2 - TGFBR2. Genske mutacije TGFBR1 nađen kod pacijenata sa Furlongovim sindromom - marfanovom bolešću tipa II, u kombinaciji s kraniosinostozom i mentalnom retardacijom. Alelna varijanta svake od ove dvije bolesti je Loes-Dietzov sindrom aneurizme aorte. Ovaj se sindrom često miješa s Marfanovim sindromom, jer se obje bolesti preklapaju u spektru kliničkih manifestacija. Tabela 1 prikazuje varijante nasljedne koštane displazije s fenotipom sličnim marfanu.

Tabela 1.

Neke alelne varijante Marfanovog sindroma i nasljednih koštanih displazija s Marfanovim fenotipom

Nosological	Glavni klinički kriteriji dijagnostika	Gen, primarni biohemijski defekt
Marfanov sindrom tip 1	dilatacija ili disekcija aorte, iščašenje / subluksacija sočiva, ozbiljna miopija, skeletne anomalije - visok rast, dolihostenomelija, arahnodaktilija, deformacija grudne kosti, skolioza, kifoza, duralna ektazija itd.	FBN1, fibrillin 1, komponenta kore mikrofibrile elastične
Marfanoid skeletni sindrom	marfanoidni fenotip bez kardiovaskularni i očni anomalije
Ektopija sočiva, porodična	ektopija sočiva, mekani skelet manifestacije, odsustvo kardiovaskularne patologije
MASS sindrom (Mitralni zalistak, Aorta, koža kostura)	prolaps mitralnog zaliska, širenje korijena aorte, skeletno anomalije, prorjeđivanje, atrofične pruge (strije) kože, rana kratkovidnost
Marfanov sindrom u kombinaciji sa Sprintzen-Goldbergovim sindromom	fenotipske manifestacije Marfanovog sindroma u kombinaciji sa kraniosinostoza, skafocefalija, hipotenzija, endoftalmus, hipo- elastičnost kože, rektalna dijastaza, vertikalni talus i mentalna zaostalost
Weil-Marchesanijev sindrom, autosomno dominantan	nizak rast, brahidaktilija, zategnut pokretljivost zglobova i abnormalnosti sočiva

Nasljedne fakomatoze

Fakomatoze karakteriziraju kombinirana oštećenja živčanog sustava, kože i unutarnjih organa. Ovo je ime prvi put predložio 1923. godine holandski oftalmolog J. van der Hoeve, koji je opisao tumorske slične nevedne formacije na mrežnici očiju kod tuberkulozne skleroze. Izraz potiče od grčke riječi za "fakon" - nevus. Mnoge fakomatoze karakteriše različita izražajnost. Uz teške kliničke oblike koje karakterizira izuzetno loša prognoza, postoje izbrisane i oligosimptomatske varijante. Fakomatoze se nasljeđuju uglavnom autosomno dominantno sa nepotpunom penetracijom, dostižući u mnogim slučajevima 75-90%. Fakomatoze se dijele u dvije velike skupine: blastomatoze (neurofibromatoza, tuberkulozna skleroza) i angiomatoze (cerebroretinalna angiomatoza - Hippel-Lindauov sindrom, ataksija-telangiektazija, encefalotrigeminalna angiomatoza itd.). Sve fakomatoze su uzrokovane mutacijama gena koji pripadaju klasi supresora tumora.

Neurofibromatoza I tip ili Recklinghausen-Watsonova bolest -najčešći oblik fakomatoze s učestalošću 1: 2500-3000 među populacijom. Klinički, neurofibromatozu tipa I karakterizira tetrada simptoma koju je još 1930. opisao F. J. Darier. (1) Na koži trupa i ekstremiteta pacijenata uočavaju se mrlje "kafe" različitih veličina, koje u dinamici imaju tendenciju povećanja broja i veličine. Promjene na koži mogu se očitovati i kao područja depigmentacije, telangiektazije, hipertrihoze - slika 56. (2) Tipične kliničke manifestacije bolesti su benigni tumori kože i potkožnog tkiva - neurofibromi, koji se sastoje od mješavine Schwannovih ćelija i fibroblasta. (3) Često se uočavaju tumori nervnih trupaca i završetaka koji se značajno razlikuju u obliku, veličini i broju. (4) Mnoge pacijente karakterizira zaostajanje u fizičkom i mentalnom razvoju različite težine.

Gene NF1 koju karakteriše neobično visoka stopa mutacije. Više od 50% pacijenata ima novonastale mutacije, a u velikom postotku sporadičnih slučajeva (90%) mutacije su očinskog porijekla. Najvjerovatniji mehanizam ove mutacijske nestabilnosti, koji se izražava u obliku genomskog utiskivanja, predstavlja kršenje procesa metilacije gena NF1. Protein oštećen u neurofibromatozi tipa I naziva se neurofibromin. Aktivno se izražava u vaskularnom endotelu i u ćelijama glatkih mišića. U 80% slučajeva, mutacije u genu NF1 dovesti do preranog prekida sinteze proteina. Većina ih je predstavljena produženim intragenim preuređivanjima. Somatske mutacije u genu NF1 identificirani u tumorskim stanicama malignih melanoma, neuroblastoma, anaplastičnih astrocitoma, sporadičnih karcinoma crijeva i drugih tkiva.

Neurofibromatoza tipa II javlja se s učestalošću od 1 do 33-40 hiljada novorođenčadi. Bolest debitira u prosjeku u dobi od 21-22 godine. Dodijeliti centralni i kičmeni oblik bolesti. Klinička slika određena je lokalizacijom tumora u supstanci mozga i kičmene moždine. Tumori na mozgu mogu biti popraćeni porastom intrakranijalnog pritiska, što rezultira glavoboljom i povraćanjem. Fokalni simptomi ovise o lokaciji tumora i uključenosti kranijalnih živaca u proces. Slušni živac je najčešće pogođen: neurom slušnog živca može biti jednostran ili obostran, au potonjem slučaju može se primijetiti gruba deformacija produžene moždine. U bolesnika s centralnom neurofibromatozom tipa II, zajedno s tipičnim bilateralnim multifokalnim akustičnim neuromima (tumori osmog kranijalnog živca izvedeni iz Schwannovih ćelija), mogu se razviti meningiomi, bilateralni vestibularni švanomi, švanomi leđnih korijena kičmene moždine i prozirnost prozirnih sočiva . Kao i kod neurofibromatoze tipa I, česte su i promjene u koštanom sistemu (usporavanje rasta, skolioza, kifoza, pseudartroza, lokalni gigantizam). U većine pacijenata sa neurofibromatozom tipa II mrlje od kafe i periferni neurofibromi ili su potpuno odsutni ili su manji od šest.

Nasljeđivanje neurofibromatoze tipa II ima iste osobine kao kod bolesti tipa I, iako manje izraženo. Genomski utisak se izražava u ranijem početku i teškom toku bolesti kada se mutantni alel primi od majke, u poređenju sa onim pacijentima koji su mutaciju naslijedili od oca. Gubitak i / ili aberantno stanje lokusa NF2 važan je element u razvoju sporadičnih švanoma i meningeoma koji nisu povezani sa neurofibromatozom II, a koji zajedno čine oko 30% svih primarnih tumora mozga. Dakle proizvod gena NF2 takođe se odnosi na supresore tumora.

Tuberozna skleroza , opisao francuski neurolog D.-M. Bourneville (1880) i engleski dermatolog J. J. Pringle (1890), heterogena su grupa autosomno dominantnih bolesti s nepotpunom penetracijom i promjenjivom ekspresivnošću. Učestalost bolesti je različita u različitim dobnim skupinama - 1 na 30 000 među odraslima i dvostruko više - 1 na 15 000 - među decom mlađom od 5 godina.

Tuberozna skleroza ili epiloja (epilepsija plus anoija - mentalna retardacija) karakterizira trijada simptoma: a) kožne promjene b) napadi; c) mentalni poremećaji sa značajnim smanjenjem inteligencije. Kliničke manifestacije bolesti formiraju se ovisno o pretežnoj leziji mozga (u obliku proliferacije glije i pojave atipičnih multipolarnih ćelija u području tuberkula) ili kože. Potonje karakterizira kombinacija pigmentiranih mrlja s područjima depigmentacije u različitim dijelovima trupa i ekstremiteta. Promjene na koži su specifične, često se primjećuju u lumbalnom dijelu u obliku "šljunčane kože". Moguća je manifestacija fibrozne angiomatoze u predelu krila nosa i brade. Tipične su akromne mrlje u obliku lišća, periungualni fibromi, adenomatozni izrasline lojnih žlijezda u obliku "adenoma sebaceum" na nosnoj dorzumu i u obliku "leptira" na obrazima. U većine pacijenata, već u djetinjstvu, postoji jedan ili drugi stupanj intelektualnog pada, koji se povećava tokom pacijentovog života. Mentalna zaostalost javlja se kod oko 70% pacijenata i pogoršava se uništenjem mozga. Promjene na očima su moguće u obliku zagušenih bradavica ili atrofije optičkih živaca, endokrinih poremećaja, malformacija unutarnjih organa.

Prvi znakovi bolesti kod djece u dobi od 3-4 mjeseca mogu biti konvulzivni napadi tonične prirode, tada postaju polimorfni i teško se liječe. Ponekad se na fundusu u području glave vidnog živca pronađu specifični izraslini, koji se nazivaju "bobica duda". Za dojenački oblik bolesti karakteristični su srčani i očni hamartomi. Neurološki i mentalni poremećaji rezultat su gomoljastih formacija hamartoma duž moždanih ovojnica, savijanja moždane kore. Češće se pojavljuju u području bazalnih ganglija, zidovima komora mozga, rjeđe u području malog mozga, produžene moždine. Hamartomi su nakupine atipičnih gigantskih ćelija ganglija, a u zidovima komora sadrže i angiomatozno tkivo. Možda uključivanje drugih organa u tumorski proces - bubrega, jetre, srca, sa naknadnom tendencijom ka malignosti.

Tuberozna skleroza je genetski heterogena grupa autosomno dominantnih bolesti sa sličnom kliničkom slikom. Otprilike 40% porodica s tuberkuloznom sklerozom ima bolest tipa I uzrokovanu mutacijama gena TSC1, lokalizovano na području 9q32-34. U velikoj većini preostalih porodica bolest je uzrokovana mutacijama gena TSC2, nalazi se u području od 16r13.3. Ovo je tuberkulozna skleroza tipa II. Proteini kodirani genima TSC1 i TSC2, su nazvani hamartin, odnosno tuberin. Ova dva proteina međusobno djeluju da bi stvorili kompleks tuberin-hamartin, koji je uključen u negativnu regulaciju signalnog puta za inzulin. Prekomerna ekspresija u in vitro sistemu svakog od TSC gena potiskuje rast i proliferaciju ćelija, a takođe menja njihovu morfologiju.